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穿越“生死” 这种创新疗法为攻克胶质母细胞瘤带来了什么?

日期: 2019-11-08
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“5年后的今天,他们中将只剩下3名幸存者。”在谈到不久前刚刚接触过的100名胶质母细胞瘤(GBM)新患者时,Howard Fine博士语气很低沉,也透着几许无奈。作为威尔康奈尔医学院(Weill Cornell Medicine)的一名肿瘤学家,从医30年来,Howard Fine博士曾治疗过不下两万名GBM患者,不过,最终的结果却很扎心——“你现在很难再看到这些人了,因为他们基本上都死了。”

Howard Fine博士所经历的,正是GBM在现实生活中的真实写照。神经胶质瘤是最常见的恶性原发性脑瘤,占所有原发性脑瘤的近四分之一,占所有恶性肿瘤的四分之三;而GBM又是最常见、最具侵袭性的胶质瘤类型,占所有胶质瘤的一半以上,仅在美国,每年就有约1.2万个新发病例。GBM是一个“致命杀手”,一旦被确诊,留给患者的时间平均只剩下15个月左右。

GBM如此冷酷无情,自然惹得天怒人怨、人人喊打,不过,一个非常尴尬的事实却是:在与它的交锋中,医学界推出的各种手段胜绩寥寥,一种 “有心杀贼,无力回天”的感觉油然而生。面对GBM的嚣张气焰,专注于开发创新癌症疗法的DelMar Pharmaceuticals公司“明知山有虎,偏向虎山行”,开发出了一种对抗GBM的有力武器——VAL-083。接下来,DelMar Pharmaceuticals总裁兼首席执行官Saiid Zarrabian先生将为我们讲述VAL-083的“精彩人生”。

标准治疗之“殇”

得了GBM,现在是怎么治疗的?2015年版《中国中枢神经系统胶质瘤诊断和治疗指南》推荐的治疗方案是:手术联合术后替莫唑胺(temozolomide,TMZ)同步放化疗及TMZ辅助化疗。毫无疑问,手术切除至今仍是应对GBM的重要手段,不过,仅凭一把手术刀,显然无法杀死每一个癌细胞。“GBM很难对付,在生长高峰时,它们每天以1.5%的速度高速增长,而且在大脑里四处流窜,” Saiid Zarrabian先生说:“GBM会侵入大脑中的微毛细血管,再加上其所处的位置比较特殊,使得我们投鼠忌器,手术切除非常困难。”

此外,面对GBM,已有的放、化疗手段受到多重因素的影响,表现亦乏善可陈。即便是近来火热的肿瘤免疫疗法,由于GBM是典型的“冷肿瘤”(cold tumor),免疫细胞难以浸润,抗肿瘤免疫反应相当有限。事实上,几乎所有GBM患者在接受了一线治疗后均会复发,这些患者的1年生存率约为25%,平均5年存活率则不到3%。

面对不利的局面,研究人员并未放弃寻找和开发GBM新候选药物的努力,遗憾的是,其中绝大多数都在临床试验中折戟沉沙。尽管涉及的原因很多,但有一个重要因素不得不提,这便是血脑屏障(blood–brain barrier)的存在。

大脑的构造极为复杂与精妙,拥有血脑屏障这样的自我防御系统,允许必要的营养物质进入,同时限制其他物质的进入。对于很多药物而言,因为无法穿越这道屏障,它们没办法修复受损或病变的大脑。因此,想要对付GBM,能否顺利穿越血脑屏障是成败的关键因素之一,而VAL-083解决了这个问题。

VAL-083的前世今生

说起VAL-083,其实它最初是在美国国家癌症研究所(NCI)开发的,并在那里开展了40余项1期和2期试验,涵盖多项适应症(如卵巢癌、非小细胞肺癌、GBM),不过,相对而言,对于GBM的研究比较成熟,所以也成为DelMar Pharmaceuticals关注的焦点。

VAL-083是一种靶向DNA的小分子药物,其设计颇为巧妙——通过引起鸟嘌呤N7位置的DNA交联,导致DNA双链断裂和癌细胞死亡。Saiid Zarrabian先生表示:“VAL-083能够轻易穿越血脑屏障,并在脑肿瘤组织中积累。凭借独特的双功能DNA交联细胞毒性机制,VAL-083不受O 6 -甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)DNA修复途径的影响——作为一种关键性DNA修复蛋白, MGMT极大地限制了替莫唑胺治疗GBM的效果。”

MGMT是GBM重要的预后因子和疗效预测因子,按照MGMT启动子是否存在甲基化,可将其分为MGMT启动子未甲基化和MGMT启动子甲基化两种类型。临床研究结果表明,对于MGMT启动子未甲基化的GBM患者而言,替莫唑胺治疗的临床益处非常有限,而VAL-083则展示出了不俗的治疗潜力。Saiid Zarrabian先生认为,VAL-083有望与放疗相结合,在患者完成放疗后作为一种“维持”手段,或者在患者接受过替莫唑胺治疗后,作为一种“补救”手段。

2017年12月,美国FDA授予VAL-083用于治疗复发性胶质母细胞瘤(rGBM)快速通道资格。Saiid Zarrabian表示,DelMar Pharmaceuticals计划用一年左右时间完成现阶段的2期试验,3期注册研究有望在2021年开始启动,最早将于2023年上市。

启示录

在Saiid Zarrabian先生看来,目前围绕GBM而展开的创新疗法大多表现不佳,也让不少大型药企把目光投向他处。严峻形势下,VAL-083迈出了坚实的一步,为满足GBM患者的未竟医疗需求带来了新的希望。那么,VAL-083的开发之路带给了我们怎样的启示?Saiid Zarrabian先生提出了三个或许值得借鉴之处:

正确的研究设计、正确的疗效终点以及恰当的患者群体

患者非常重要——临床研究涉及广泛的药代动力学(PK)分析,想要优化药物疗效,患者不可或缺

优秀的合作伙伴

Saiid Zarrabian先生强调,和药明康德子公司合全药业、MD安德森癌症中心(MD Anderson Cancer Center)、中山大学癌症中心等一系列合作伙伴的握手,让DelMar Pharmaceuticals一路上披荆斩棘,在药物开发中不断取得新的突破。

尾声

漆黑的夜色中,即便只有微弱的萤光,也会带给人些许暖意。尽管通往GBM终点的道路充满了艰难险阻,但VAL-083以及它的同伴们却犹如一座座希望的灯塔,赋予人类前进的力量。(生物谷Bioon.com)


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