Hot News / 热点新闻
2020 - 01 - 10
点击次数: 0
2020年1月9日 讯 /生物谷BIOON/ --免疫检查点是癌细胞表面的特殊蛋白,其能被癌细胞用来躲避宿主机体的免疫反应,这些表面蛋白对于癌细胞的生长非常重要,靶向作用这些蛋白的药物能够彻底改变多种癌症患者的治疗,而阐明降解这些免疫检查点的机制或能帮助宿主机体免疫系统来杀灭癌细胞。图片来源:CC0 Public Domain近日,一项刊登在国际杂志Scientific Reports上的研究报告...
2020 - 01 - 03
点击次数: 0
嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)T细胞疗法自问世以来在治疗血液癌症方面可谓是战功赫赫,然而,T细胞耗揭却使其在实体瘤领域的发展频频受限。但现在,斯坦福大学医学院的研究人员的最新研究发现,c-Jun(一种增加与T细胞活化相关蛋白表达的基因)的功能缺陷是T细胞耗揭的关键原因,用修饰后的CAR-T细胞治疗的白血病小鼠的存活时间比常规CAR-T细胞更长。不仅如此,...
010-62929079
—————服务热线
xiej@lightace.com.cn
电话号码:010-62929079
图文传真:010-62929277
北京市海淀区安宁庄东路23号银燕大厦D区二层201室
我们的工作时间
周一至周五:8:30-17:30

抗高血脂药物诱导自噬为治疗 AD 带来新思路

日期: 2019-05-06
0

来源: 中国科学报

年初,一部电视剧《都挺好》火遍全国,大结局时剧中一直让人恨得牙痒痒的 “作爹” 苏大强,因患上了阿尔茨海默氏症(AD,俗称老年痴呆症)而成功“洗白”,惹出了不少人的眼泪。阿尔茨海默氏症离我们并不遥远,由它引发的故事也是常有耳闻,大多伴随着无奈与辛酸。

随着全球老龄化进程的加快,愈来愈多的阿尔茨海默氏症患者将给家属及社会带来沉重的负担。根据国际阿尔茨海默氏病协会的统计数据,2018 年全世界有 5000 万老人患有痴呆,每 3 秒钟,就有 1 位患者产生;中国是阿尔茨海默氏病的重灾区,估计有 1000 万患者。

关于阿尔茨海默氏症发病机制和治疗方法的研究一直都是科研界关注的重点之一。近日,中国科学院昆明动物研究所姚永刚课题组在阿尔茨海默氏症的治疗研究上取得重要进展,该研究阐明了核受体过氧化物酶体α激动剂吉非罗齐和匹立尼酸的抗阿尔茨海默氏症分子机制。相关论文在线发表于《自噬》(Autophagy)杂志上。

诱导自噬,清除 Aβ

作为发生在老年前期与老年期的一种常见的神经退行性脑病,阿尔茨海默氏症是最常见的老年痴呆类型,其发病率随着年龄增长而显著增加。其临床表现为病人渐进性记忆丧失、认知能力下降并伴有焦虑等其他精神相关症状。

对于阿尔茨海默氏症的发病机制,现有很多学说,其中影响最广泛的有β- 淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)瀑布理论,认为 Aβ的生成与清除失衡是导致神经元变性和痴呆发生的起始事件。另一种重要学说为 tau 蛋白学说,认为过度磷酸化的 tau 蛋白影响了神经元骨架微管蛋白的稳定性,从而导致神经原纤维缠结形成,进而破坏了神经元及突触的正常功能。

就发病因素来看,相关的可能因素和假说多达 30 余种,易导致阿尔茨海默氏病的危险因素包括家族史、头部外伤、甲状腺病、微生物感染、受教育程度以及丧偶、独居生活等。

“其中血脂异常是阿尔茨海默氏症重要风险因素之一。” 论文第一作者、中国科学院昆明动物研究所罗荣灿博士向《中国科学报》表示,“研究显示,β- 淀粉样蛋白的过度产生以及清除不足是诱发阿尔茨海默氏症发病的关键因素。因此,促进大脑中 Aβ的清除或是预防和治疗 AD 的重要策略。”

罗荣灿告诉《中国科学报》:“中国有世界上最大的老年群体,也有世界最多的阿尔茨海默氏症患者,其护理和治疗将为家庭和社会带来沉重的负担。目前临床上尚缺乏有效的阿尔茨海默氏症治愈方法或药物,因此针对阿尔茨海默氏症的新药靶点探索以及作用于新药靶点的药物一直是近些年来各大医药企业探索的方向。”

罗荣灿介绍说,PPARA 是 PPAR 家族的一个成员。PPARA 可通过靶向目的基因启动子区域的 PPAR 反应元件,从而对参与糖脂代谢以及炎症反应的基因进行调控,进而在细胞分化、发育以及新陈代谢(包括糖、脂、蛋白质的代谢)中起关键性作用。

“有研究发现,PPARA 基因的遗传变异与阿尔茨海默氏症风险相关。自噬是溶酶体介导的一种普遍存在的机体内细胞降解自身细胞器以及功能异常蛋白的过程。大量研究表明,自噬功能障碍在阿尔茨海默氏症的发病机制中有重要作用,因此诱导自噬的发生有望成为治疗阿尔茨海默氏症的新视角。” 罗荣灿指出。

吉非罗齐和匹立尼酸

研究团队选择了吉非罗齐和匹立尼酸作为 PPARA 的激动剂。“之所以选定这两种药物,是因为吉非罗齐是 FDA(美国食品药品监督管理局)已经批准的能用于高血脂治疗的药物,而匹立尼酸则是 PPARA 的代表性激动剂。” 论文共同第一作者、中国科学院昆明动物研究所副研究员苏凌燕解释说。

该研究从分子、细胞和小鼠动物模型等多个层次开展了系统的探索。苏凌燕介绍说,在细胞层面,吉非罗齐和匹立尼酸处理神经胶质细胞 U251 和小胶质细胞 HM 后,能够诱导自噬发生,利用 mRFP-GFP-LC3 双荧光慢病毒体系发现,这两种药物都能诱导自噬流活性增强,并且通过 siRNA 干扰实验证实这两种药物诱导的自噬都依赖于 PPARA。进一步的细胞实验发现,吉非罗齐和匹立尼酸促进 Aβ清除,该过程也依赖于自噬。在阿尔茨海默氏症小鼠模型层面,将吉非罗齐和匹立尼酸分别以 50 ? 滋 g/mL 的浓度稀释到饮用水中,饲喂 8 月龄的阿尔茨海默氏症模型小鼠两个月后,行为学评估结果显示吉非罗齐和匹立尼酸可显著改善这些小鼠的认知障碍症状。进一步研究显示,吉非罗齐和匹立尼酸能够有效诱导星型胶质细胞和小胶质细胞活化,聚集在 Aβ斑块周围,显著增强它们对 Aβ的吞噬和降解功能,从而改善 Aβ病理生理学特征,并且该效应与自噬的发生紧密联系在一起。

总结来看,吉非罗齐和匹立尼酸可通过激活 PPARA 介导的自噬,在阿尔茨海默氏症中具有重要的保护功能,显著改善了阿尔茨海默氏症小鼠受损的神经元结构与功能,并显著提升阿尔茨海默氏症模型小鼠的学习与记忆能力。这些发现,不仅进一步支持了活化星型胶质细胞和小胶质细胞对 Aβ清除的重要性,佐证了两者在茨阿尔茨海默氏症治疗中的核心作用;并且找到了新的靶标 PPARA,为 FDA 批准的治疗高血脂症的药物吉非罗齐进行阿尔茨海默氏症治疗临床试验提供了实验依据。

姚永刚表示,考虑到吉非罗齐是 FDA 批准的用于高血脂治疗的药物,对这个药物的新的适应症开发工作,非常有意义。目前姚永刚课题组与该研究所的胡新天课题组开展合作,正在利用阿尔茨海默氏症猕猴模型进行进一步实验,为吉非罗齐有效用于阿尔茨海默氏症治疗积累更多的数据。

相关论文信息:DOI: 10.1080/15548627.2019.1596488



News / 推荐新闻 More
2020 - 01 - 10
2020年1月9日 讯 /生物谷BIOON/ --免疫检查点是癌细胞表面的特殊蛋白,其能被癌细胞用来躲避宿主机体的免疫反应,这些表面蛋白对于癌细胞的生长非常重要,靶向作用这些蛋白的药物能够彻底改变多种癌症患者的治疗,而阐明降解这些免疫检查点的机制或能帮助宿主机体免疫系统来杀灭癌细胞。图片来源:CC0 Public Domain近日,一项刊登在国际杂志Scientific Reports上的研究报告中,来自波士顿大学医学院的研究人员通过研究发现,名为c-Cbl的特殊蛋白或能帮助降解名为PD-1的检查点蛋白,PD-1是T细胞中的特殊蛋白,其能帮助T细胞攻击机体中的其它细胞,通过操控c-Cbl调节PD-1表达的能力或有望帮助治疗多种类型癌症,包括黑色素瘤、乳腺癌和非小细胞肺癌等。癌细胞通常会增加表面蛋白的表达来诱骗免疫系统,避免被发现是外来的或有害的异物,从而就能避免被攻击或破坏,而操控c-Cb...
2020 - 01 - 03
嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)T细胞疗法自问世以来在治疗血液癌症方面可谓是战功赫赫,然而,T细胞耗揭却使其在实体瘤领域的发展频频受限。但现在,斯坦福大学医学院的研究人员的最新研究发现,c-Jun(一种增加与T细胞活化相关蛋白表达的基因)的功能缺陷是T细胞耗揭的关键原因,用修饰后的CAR-T细胞治疗的白血病小鼠的存活时间比常规CAR-T细胞更长。不仅如此,过度表达c-Jun的CAR-T细胞还能够减轻肿瘤负荷并延长骨肉瘤小鼠的寿命。相关文章已在线发表在顶级医学期刊《Nature》杂志上。CAR-T疗法通过基因工程对患者自身的免疫T细胞进行改造,插入识别癌细胞抗原的嵌合抗原受体(CAR),使其具备攻击癌细胞的能力,然后输注回患者体内产生免疫应答,消灭癌症。T细胞耗揭是指,肿瘤微环境中的CAR-T细胞在持续抗原刺激下会变得反应迟钝,抑制受体越来越多,失去...
2019 - 12 - 25
前瞻记忆是指个体记住未来要完成任务的能力。儿童进入学校后,前瞻记忆任务逐渐增多,对前瞻记忆能力的要求也逐渐增高。前瞻记忆任务成功的关键在于当个体看到线索时能主动提取并执行意图。前瞻记忆线索分为三种,时间线索(如周六晚上7点记得参加朋友的生日聚会)、事件线索(如路过超市记得买水果)和活动结束线索(如写完作业记得找家长签字)。三种线索的提取难度存在差异,这可能与其对注意资源的需求不同有关。较之正常发育的儿童,多动症儿童在日常活动中常有注意力不集中和健忘的表现,提示其前瞻记忆能力可能存在缺损。然而,对多动症儿童前瞻记忆功能的研究较少,更缺乏研究直接考察多动症儿童在三种线索条件下的前瞻记忆表现及其认知加工特点。因此,中国科学院心理研究所心理健康重点实验室神经心理和应用认知神经科学(NACN)实验室陈楚侨研究组与北医六院医生钱英、潍坊医学院教授王艳郁合作考察了多动症儿童在时间、事件和活动结束线索条件...
2019 - 12 - 17
2019年12月17日讯/生物谷BIOON/---全世界每年有170万人感染人类免疫缺陷病毒(HIV),他们被迫终身接受抗逆转录病毒药物(ART)治疗或面临罹患致命艾滋病的风险。在全世界3790万HIV感染者中,有2230万人获得ART治疗,从而使得他们的寿命接近正常水平。但是,不幸的是,这类药物只能到此为止:它们不能到达HIV在内部潜伏多年的细胞。此外,它们的潜在长期不良反应仍然未知。图片来自Cell Reports, 2019, doi:10.1016/j.celrep.2019.10.094。尽管如此,HIV研究仍在稳步迈进,以帮助大量的HIV感染者。全球的HIV实验室正试图破解这种病毒的“秘密”并发现它的弱点,以预防或治愈这种病毒感染。在一项新的研究中,来自加拿大蒙特利尔临床研究所的éric A. Cohen、Tram NQ Pham及其同事们鉴定出一种在早期阶段阻止HI...
地址:中国·北京·海淀区-西二旗西路热力公司院内泰禾文化园二层
电话:010-62929079
Copyright@ 2015-2016 北京照生行仪器设备有限公司
传真:+86 0755-2788 8009
邮编:330520