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Nature:挑战常规!揭示一些乳腺癌和卵巢癌对PARP抑制剂产生耐药性的新机制

日期: 2018-07-20
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一种非常复杂的治疗一些乳腺癌和卵巢癌的方法就是使用一类叫做PARP抑制剂的药物。PARP抑制剂旨在利用让发生某些突变的肿瘤特别致命的缺陷。然而,这种靶向癌症治疗方法有时会失败,科学家们迫切地想要知道其中的原因。

如今,在一项新的研究中,美国洛克菲勒大学的Titia de Lange教授及其团队对这种耐药性机制提供了新的认识,并且为抵抗这种耐药性提供了新的希望。他们发现了由基因BRCA1发生的错误引发的一些癌症逃避旨在杀死它们的定制药物的分子机制。这一发现也挑战了之前针对这些PARP抑制剂成功地或未能给患者带来益处的机制作出的猜测。相关研究结果于2018年7月18日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“53BP1–RIF1–shieldin counteracts DSB resection through CST- and Polα-dependent fill-in”。

Nature:挑战常规!揭示一些乳腺癌和卵巢癌对PARP抑制剂产生耐药性的新机制
图片来自Laboratory of Cell Biology and Genetics at The Rockefeller University。

他们的发现有助于解释为什么某些癌症会对PARP抑制剂作出反应,而其他癌症却没有---这种认识最终可能有助于改善对患者的治疗。

缺陷和机会

专家们预测今年将有大约288000例乳腺癌和卵巢癌新确诊病例。这些癌症的很大一部分是由人类基因组中的两个最臭名昭着的基因--- BRCA1和BRCA2---发生的有害错误引起的。 据估计,作为这项新研究主题的BRCA1突变会导致女性到80岁时患上乳腺癌的几率大约为72%,患上卵巢癌的几率为44%。

这两个基因都是肿瘤抑制基因,这意味着它们在正常情形下有助于保持身体无癌症。它们编码的蛋白在正确地修复沿着DNA分子的长度在某处发生的切割---一种被称作双链断裂(double-strand break, DSB)的事件---中起着重要的作用,这是因为它起着切断DNA螺旋的两条链的作用。在缺乏BRCA基因的情形下,断裂的DNA不能被正确地修复,从而产生能够导致癌症的突变。

近年来,开发被称作PARP抑制剂的新药使得阻止这些遗传缺陷转化为癌症成为可能。这些药物促使双链断裂形成;缺乏BRCA的肿瘤细胞因无法正确地修复这些断裂而死亡。

然而,一些本应对PARP抑制剂敏感的肿瘤却没有作出反应。科学家们认为这种失败的原因有很多,而de Lange团队特别关注与BRCA1癌症耐药性相关的罪魁祸首。

近十年来,科学家们已知道一种被称作53BP1的蛋白的缺失使得缺乏BRCA1的细胞有可能克服它们的内在缺陷并正确地修复双链断裂。在PARP抑制剂治疗期间或之后,一些肿瘤细胞在在发生导致53BP1丢失的突变后茁壮生长,这就能够导致这种耐药性产生。不过,人们仍不清除为何丢失这种蛋白会这些癌细胞带来如此致命的优势。

一种不同的机制

为了准备修复发生断裂的DNA分子,首先需要切断双螺旋DNA的一条链。人们之前猜测53BP1会阻止这种切断。按照这种思维,一旦53BP1丢失,那么缺乏BRCA1的细胞就会突然获得修复DNA断裂的能力。

在实验中,de Lange团队证实53BP1发挥着不同的作用。这些研究人员发现53BP1反而有助于通过重写从这些松散的DNA链中切下的DNA片段来抵消这种切断过程。

在经过PARP抑制剂治疗的BRCA1缺陷癌症中,53BP1的这种重写功能导致错误的DNA修复和癌细胞死亡。然而,其中的一些癌细胞因失去53BP1而成功地逃避治疗。de Lange团队的这项研究解释了仅这种变化如何让它们存活下去。

de Lange实验室研究生Zachary Mirman说,“总体而言,这种对53BP1功能及其在耐药性中的作用的新认识为改进PARP抑制剂治疗奠定了基础。”这些研究人员说,这些改进可能包括开展筛查测试以便确定哪种肿瘤对PARP抑制剂作出产生最好的反应,或确定哪些其他的药物应该或不应该与PARP抑制剂一起联合使用。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Zachary Mirman, Francisca Lottersberger, Hiroyuki Takai et al. 53BP1–RIF1–shieldin counteracts DSB resection through CST- and Polα-dependent fill-in. Nature, Published online: 18 July 2018, doi:10.1038/s41586-018-0324-7.


摘自:生物谷

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